¿Es la mitocondria el eje del envejecimiento?


Es muy relevante saber cómo son de eficientes nuestras células a la hora de producir ATP (adenosin trifosfato), lo cual depende de cómo es de eficiente cada mitocondria, cuántas mitocondrias normofuncionantes tenemos y cómo es de efectiva la célula eliminando las mitocondrias inservibles. Podríamos definir la disfunción mitocondrial como un estado en el que la producción de ATP por nuestras mitocondrias cae. La disfunción mitocondrial de forma directa o indirecta afecta a todas las enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento.

Las mitocondrias son unas organelas muy especiales dentro de nuestras células –Tanto que hasta poseen su propio material genético (ADN mitocondrial)- que son, entre otras importantes funciones, las encargadas de producir ATP a través de un proceso llamado respiración celular en el que los nutrientes que ingerimos y absorbemos son combinados con el O2 que respiramos para convertirlos en CO2 y H2O produciendo ATP por el camino.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife


La disfunción mitocondrial está en la base del síndrome metabólico, del cáncer, de la enfermedad cardiovascular, enfermedades autoinmunes, sarcopenia, fatiga, etc…También tiene una relación estrecha con la inflamación y con la inmunidad.

Hemos hablado en estos artículos, largo y tendido, de los 9 “Hallmarks of Aging” que vemos en la figura inferior.

disfunción mitocondrial

Estos son los 9 mecanismos que la ciencia reconoce como causantes del envejecimiento a nivel molecular y celular y de las enfermedades asociadas al envejecimiento como artrosis, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes, alzheimer, parkinson, etc…

La ciencia avanza, según escribo estas líneas, para buscar formas de “combatir” cada uno de estos mecanismos. Para muchos de ellos ya tenemos intervenciones efectivas que han sido demostradas en experimentos de diferente alcance (a nivel de laboratorio, de experimentos en animales o de humanos). El reto es conseguir intervenciones que sean seguras y factibles en el humano.

Pero también nos preguntamos: ¿Hay alguno de estos mecanismos más importante que los otros? ¿Sería interesante que centrara mis esfuerzos en uno de ellos? Si tengo que tratar sólo uno, ¿cual sería?

En estas líneas vamos a presentar la candidatura a ello de la disfunción mitocondrial.

¿Qué es la disfunción mitocondrial? ¿Qué relación tiene con el envejecimiento?

Las mitocondrias son unas organelas muy especiales dentro de nuestras células –tanto que hasta poseen su propio material genético (ADN mitocondrial)- que son, entre otras importantes funciones, las encargadas de producir ATP (adenosin trifosfato) a través de un proceso llamado respiración celular en que los nutrientes que ingerimos y absorbemos son combinados con el O2 que respiramos para convertirlos en CO2 y H2O produciendo ATP por el camino.

El ATP es el responsable de proporcionar energía para el 90% de los procesos que tienen lugar en nuestro cuerpo.

Por tanto, es muy relevante saber cómo son de eficientes nuestras células a la hora de producir ATP, lo cual depende de cómo es de eficiente cada mitocondria, cuántas mitocondrias normofuncionantes tenemos y cómo es de efectiva la célula eliminando las mitocondrias inservibles.

Podríamos definir la disfunción mitocondrial como un estado en el que la producción de ATP por nuestras mitocondrias cae.

Cuando baja la producción de ATP tenemos menos energía para llevar a cabo nuestros procesos internos y todo el sistema se enlentece.

La disfunción mitocondrial de forma directa o indirecta afecta a todas las enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento.

disfunción mitocondrial

Se estima que los signos y síntomas de disfunción mitocondrial preceden como en unos 10 años la disfunción mitocondrial, algunos de esos síntomas serían:

  • Fatiga
  • Debilidad muscular
  • Pérdida de coordinación muscular.
  • Alteraciones de visión y oído.
  • Niebla mental o problemas cognitivos, etc…

¿Cuáles serían las causas de esta disfunción mitocondrial?

Entre las causas asociadas a estilos de vida, la nutrición juega un papel muy importante, cuanto peor comemos peor estado tendrán nuestras mitocondrias y peor podrán realizar su trabajo. La actividad física desempeña también un factor fundamental; según cumplimos años tendemos a ser más sedentarios, cuanta menos demanda de producción de energía ponemos en la mitocondria, menos ATP producirá, con lo que nuestros procesos se harán más lentos y menos ejercicio podremos hacer, lo que nos mete en un círculo vicioso muy negativo.

Entre las causas más finas de disfunción mitocondrial podemos enumerar:

  • Cambios en su morfología.
  • Alteración del equilibrio entre fusión y fisión. La fusión es el proceso por el que mitocondrias más pequeñas y algo dañadas se unen con mitocondrias más grandes para formar una matriz donde comparten este material genético y compensa la pérdida de función que puedan tener; mientras que la fisión es el proceso activado por algo llamado mitofagia -que es una forma especial de autofagia ya mencionada en otras entradas de este blog- por el que las mitocondrias se fragmentan, fundamental para la eliminación de mitocondrias dañadas. Según envejecemos, el daño acumulado y la bajada en la producción de ATP, perjudican esta mitofagia y el equilibrio entre fusión y fisión se rompe con predominio de fusión sobre fisión y no se reciclan las mitocondrias dañadas como consecuencia.
  • Las especies reactivas del oxígeno (ROS) aumentan. Estas se producen como consecuencia de estos procesos de producción de energía cuando algunos de los electrones producidos se combinan con oxígeno produciendo estos ROS que pueden dañar el ADN mitocondrial. El ADN mitocondrial tiene mucha menor capacidad de reparación que el ADN nuclear y, por tanto, tiene una tasa de mutaciones mucho mayor.
  • Los niveles de NAD+, que es un aceptor de electrones fundamental para la respiración celular, bajan según envejecemos, afectando a la producción de ATP.

Y bien, ¿qué importancia tiene la disfunción mitocondrial en el proceso de envejecimiento y el desarrollo de enfermedades?

La disfunción mitocondrial está en la base del síndrome metabólico, del cáncer, de la enfermedad cardiovascular, enfermedades autoinmunes, sarcopenia, fatiga, etc…

También tiene una relación estrecha con la inflamación a través de algo llamado MtDAMPS (patrones moleculares asociados al daño mitocondrial) al activar la liberación de citokinas proinflamatorias y con la inmunidad afectando a la inmunidad innata y las células T siendo esto una de las razones por las que la gente mayor es más susceptible a tener infecciones.

¿Por qué la disfunción mitocondrial?

Proponemos la disfunción mitocondrial como diana de nuestros esfuerzos porque de una manera u otra está relacionada con prácticamente todos los otros 8 mecanismos de envejecimiento o “Hallmarks of aging” (González-Freire et al). Por ejemplo, el acortamiento telomérico está relacionado con una menor biogénesis mitocondrial (Sahin et al). Las sirtuinas, un grupo de enzimas de las que hemos hablado en otras ocasiones y muy relacionadas con la sensibilidad a nutrientes alterada influyen en la autofagia/mitofagia y reciclaje de mitocondrias dañadas y en la expresión de muchas enzimas de la cadena respiratoria (Giralt et al). También afectan a la producción de ROS. D’Aquila et al. además han investigado su relación con las modificaciones epigenéticas.

¿Qué podemos hacer?

Visto todo lo negativo que viene con la disfunción mitocondrial, podemos tener la idea de que cuando llega está todo perdido, ¿no?. Afortunadamente no, la disfunción mitocondrial si se coge lo suficientemente pronto puede ser reversible. Intervenciones a nivel nutricional, a nivel suplementación, a nivel ejercicio y a nivel hormonal han demostrado mejorar la función mitocondrial.

1.Nutrición

Qué comemos y cómo lo comemos influye mucho en la función de nuestras mitocondrias. Debemos comer alimentos no procesados, orgánicos, naturales como carne, pescado, frutos secos, semillas, huevos, verduras de hoja verde y con colores vivos ricas en antioxidantes. Grasas saludables como el aceite de pescado, aguacate, aceite de coco, oliva…

Cómo lo comemos también es importante, el ayuno intermitente, como es sabido -y hemos explicado aquí– tiene grandes propiedades y he aquí otra: mejora el equilibrio fisión/fusión, mejora la quema de ácidos grasos y activa la via del AMPk (explicada aquí) implicada en la obtención de energía en forma de ATP.

2.Suplementación

Diversos compuestos han demostrado mejorar la función mitocondrial, entre ellos mencionamos:

  • Vitaminas del grupo B.
  • Vitamina C.
  • Vitamina E.
  • Hierro.
  • Selenio.
  • Zinc.
  • Magnesio.
  • Ácido alfa lipoico.
  • Coenzima Q10.
  • NAD en forma de sus precursores, Nicotinamida mononucleótido y ribósido (NMN y NR).
  • Elegitaninas presentes en los frutos rojos.
  • Detoxificantes. Periódicamente hacer una pauta de desintoxicación para librarnos de medicamentos, contaminantes, etc….acumulados es beneficioso para la función mitocondrial.

3.Ejercicio

El ejercicio, mantenerse activo y más en concreto en Entrenamiento a Intervalos de Alta intensidad (HIIT) ha demostrado aumentar la eficiencia de las mitocondrias en la producción de ATP, el número de mitocondrias (Robinson et al) y la mitofagia (Schiavi et al).

Si sometemos al sistema a un estrés y le pedimos energía para desarrollar el ejercicio muscular esto llevará a mejorar su síntesis de ATP, a la creación de nuevas mitocondrias (biogénesis), a activar la autofagia que permite reciclar las mitocondrias dañadas (mitofagia) y a aumentar las ROS. Si, soy consciente de que hace unas líneas nos referimos al efecto negativo de las ROS, pero aquí introducimos aunque sea un momento, el concepto de mitohormesis, esto es, una pequeña cantidad de daño por la producción de ROS lleva a mejorar la función mitocondrial, la señalización y la biogénesis (Son et al, Sena et al, Hekimi et al); cuando esta producción ya es excesiva se produce daño a las proteínas y ADN.

4.Hormonas

La presencia de receptores de estrógenos y andrógenos y elementos que responden a hormonas en las mitocondrias llevó a investigar los efectos del 17β-estradiol y la testosterona sobre las funciones mitocondriales y su relación con el envejecimiento. Ambos esteroides desencadenan un mecanismo molecular complejo que implica un diálogo cruzado entre mitocondrias, núcleo, membrana plasmática y citoesqueleto que lleva a la protección mitocondrial (Vasconsuelo et al).


BIBLIOGRAFÍA

(1) Schiavi A, Ventura N. The interplay between mitochondria and autophagy and its role in the aging processExp Gerontol. 2014;56:147-153.

(2) D’Aquila P, Bellizzi D, Passarino G. Mitochondria in health, aging and diseases: the epigenetic perspectiveBiogerontology. 2015;16(5):569-585.

(3) Robinson MM, Dasari S, Konopka AR, et al. Enhanced Protein Translation Underlies Improved Metabolic and Physical Adaptations to Different Exercise Training Modes in Young and Old HumansCell Metab. 2017;25(3):581-592.

(4) Son JM, Lee C. Mitochondria: multifaceted regulators of aging. BMB Rep. 2019;52(1):13-23. doi:10.5483/BMBRep.2019.52.1.300

(5) Sena LA, Chandel NS. Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol Cell. 2012; 48:158–167.

(6) Hekimi S, Lapointe J, Wen Y. Taking a “good” look at free radicals in the aging process. Trends Cell Biol. 2011; 21:569–576

(7) Giralt A, Villarroya F. SIRT3, a pivotal actor in mitochondrial functions: metabolism, cell death and aging. Biochem J. 2012; 444:1–10.

(8) Sahin E, Depinho RA. Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13:397–404.

(9) Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the Role of Mitochondria in Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334-1342.

(10) Vasconsuelo, A., Milanesi, L., & Boland, R. (2013). Actions of 17β-estradiol and testosterone in the mitochondria and their implications in aging. Ageing Research Reviews, 12(4), 907–917.


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