Farmacología del envejecimiento


Sabemos que mediante manipulación genética, alterando el sistema reproductivo, bajando la ingesta calórica, modulando los niveles hormonales, alterando las vías de IGF-1/insulina, entre otros, podemos alargar la vida y la vida libre de enfermedad de invertebrados y mamíferos. Ahora bien ¿es esto aplicable a humanos? bueno, la ciencia está en ello.

2.000 millones de personas superarán los 60 años en el planeta para el año 2050. El problema es que este aumento de longevidad va acompañado de un aumento de fragilidad con un aumento de las enfermedades asociadas. Por tanto, desarrollar tratamientos y terapias para intervenir sobre el proceso de envejecimiento y las enfermedades asociadas con él es una necesidad, diríamos, que urgente.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife


La restricción calórica (CR) es la intervención más estudiada para extender la vida y la vida libre de enfermedad en casi todos los organismos. En roedores puede aumentar la esperanza de vida hasta un 50% y bajar la aparición de las enfermedades relacionadas con la edad como las cardiovasculares, diabetes, cáncer, neurodegenerativas e inmunes.

En los diferentes artículos de este blog nos hemos referido recurrentemente al famoso y clásico artículo “Hallmarks of aging” donde detalla los 9 determinantes o mecanismos del envejecimiento conocidos por la ciencia (López Otin et al. 2013).

No es de extrañar por tanto que los fármacos a los que nos vamos a referir en esta nueva entrada del blog vayan dirigidos a alguno de esos mecanismos y vías metabólicas que sabemos que los regulan. Para explicar cómo funcionan introduciremos algunos conceptos sobre unas vías metabólicas importantes que desarrollaremos en entradas futuras de este blog.

farmacología del envejecimiento

Los avances científicos a nivel de salud han hecho que nuestra esperanza de vida se haya prolongado de forma muy importante en las últimas décadas. Se calcula que 2000 millones de personas superarán los 60 años en el planeta para el año 2050. El problema es que este aumento de longevidad va acompañado de un aumento de fragilidad con un aumento de las enfermedades asociadas al envejecimiento como la enfermedad cardiovascular, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, Diabetes, etc,… (Butler et al. 2008; Olshansky 2006). Por tanto, desarrollar tratamientos y terapias para intervenir sobre el proceso de envejecimiento y las enfermedades asociadas con él es una necesidad, diríamos, que urgente. Durante las últimas décadas, varias intervenciones genéticas, fármacos e intervenciones de estilo de vida han demostrado aumentar la longevidad y la longevidad libre de enfermedad en varios organismos animales. Se han identificado más de 700 genes asociados con el envejecimiento y la longevidad (de Magalhaes 2009). Sabemos que mediante manipulación genética, alterando el sistema reproductivo, bajando la ingesta calórica, modulando los niveles hormonales, alterando las vías de IGF-1/insulina, etc…podemos alargar la vida y la vida libre de enfermedad de invertebrados y mamíferos. Ahora bien ¿es esto aplicable a humanos? bueno, la ciencia está en ello.

farmacología del envejecimiento

La restricción calórica (CR) es la intervención más estudiada para extender la vida y la vida libre de enfermedad en casi todos los organismos. En roedores puede aumentar la esperanza de vida hasta un 50% y bajar la aparición de las enfermedades relacionadas con la edad como las cardiovasculares, diabetes, cáncer, neurodegenerativas e inmunes. En primates baja la grasa corporal e inflamación además de retrasar la aparición de enfermedades (Colman 2009). Actúa a través de la vía de las sirtuinas y la AMPk además de inhibir la vía de mTOR y la insulina mejorando la resistencia al estrés y activando la autofagia (Fontana 2010). Haremos un artículo tratando de explicar también las vías de AMPk y mTOR que son de gran importancia para entender las intervenciones tanto de estilo de vida como farmacológicas para aumentar la longevidad. La restricción calórica mantenida largo tiempo, en humanos, puede llevar a efectos indeseables como intolerancia a la glucosa, descenso de la fecundidad, de la masa muscular y cicatrización más lenta (Dirks and Leeuweburgh 2004, 2006), además pedirle a la población que mantenga una ingesta menor de forma mantenida es algo complicado, por lo que es de gran interés el desarrollo de fármacos que mimeticen la restricción calórica.

Las sustancias que vamos a nombrar ahora actúan sobre los mecanismos del envejecimiento conocidos como la senescencia celular (senolíticos), la sensibilidad a nutrientes (miméticos de CR) y algunas de estas vías metabólicas y enzimas que hemos mencionado como las sirtuinas (NAD+, Resveratrol) y mTOR (rapamicina).

Señalaremos en este punto que para que una de estas intervenciones sea aceptada debe cumplir tres requisitos:

  • Extender la vida y vida libre de enfermedad de forma significativa.
  • Debe estar validada en tres modelos de organismos.
  • Confirmada por 3 laboratorios independientes.

Rapamicina

También llamada Sirolimus, es un fármaco usado hace años por sus propiedades inmunosupresoras fundamentalmente y al que se le ha encontrado utilidad en este ámbito. Es un inhibidor de la vía mTOR, de hecho la vía se llama así precisamente por su relación con la Rapamicina (mechanistic Target Of Rapamycin). Las primeras evidencias sobre sus propiedades para enlentecer el envejecimiento en mamíferos vienen del National institute of Aging al ver que los ratones vivían más y eran resistentes a enfermedades asociadas a la edad como alteraciones hematopoyéticas, enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, obesidad y cáncer (Selman 2009). Sin embargo, precisamente por sus propiedades inmunosupresoras y otros severos efectos adversos, la Rapamicina, no parece que vaya a ser el fármaco más apropiado para este fin en humanos, pero al menos nos ha descubierto la via mTOR para buscar otras formas de inhibirla.

Metformina

La Metformina es un fármaco obtenido inicialmente de la lila francesa que hemos usado decenas de años para tratar la diabetes tipo 2 ya que inhibe la neoglucogénesis hepática, mejora la utilización periférica de glucosa, baja su absorción a nivel intestinal y aumenta la oxidación de ácidos grasos. Su efecto antienvejecimiento viene de la activación de la via AMPk, que es una especie de sensor de los niveles de energía -como he dicho antes, haremos un artículo específico sobre esta via y la del mTOR próximamente- La ingesta de Metformina mantenida en el tiempo ha demostrado aumentar la  longevidad en ratones (Martin-Montalvo et al. 2013, Anisimov et al. 2008). Asimismo, muchos estudios han demostrado su capacidad de reducir la incidencia de enfermedades asociadas al envejecimiento (Papanas et al. 2009). Consideramos actualmente a la metfromina como el candidato top a nivel farmacológico como mimético de la restricción calórica (CRM).

Compuestos que activan las Sirtuinas

Las Sirtuinas son una familia de enzimas dependientes del NAD+ muy conservadas en la creación entre especies y que juegan un papel fundamental en procesos como el metabolismo energético, respuesta al estrés, mantenimiento genómico, proliferación celular, apoptosis, cáncer y….envejecimiento. Los compuestos que activan las sirtuinas pueden ser de dos tipos, aquellos de origen natural, normalmente polifenoles como el Resveratrol o Quercetina y otros sintéticos.

El Resveratrol es un polifenol que se encuentra en la piel de la uva y los arándanos. Su potencial para aumentar la esperanza de vida, frenar el declive asociado a la edad y la aparición de enfermedades  asociadas a la edad como la diabetes tipo 2, enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, etc, se ha demostrado en numerosos organismos, de levaduras a moscas, a ratones (Lagouge et al 2006) y a humanos con estudios que demuestran que mejora las habilidades cognitivas en pacientes ancianos (Witte et al 2014) o la función inmune. Hausenblas et al. condujeron investigaciones para demostrar que los beneficios obtenidos en otras especies también eran aplicables a humanos (Hausenblas et al. 2015). De todas maneras, algunos estudios en humanos arrojan datos contradictorios (no beneficios en síndrome metabólico, efectos contraproducentes en algunos tipos de cáncer (Berman et al. 2017) e hígado graso o función inmune, etc…) que deben ser aclarados antes de recomendarlo de forma segura.

En cuanto a los compuestos sintéticos para activar las sirtuinas, reciben diversos nombres como SRT2104, SRT1720, SRT2104 y estructuralmente no tienen relación con el resveratrol y algunos tienen hasta 1000 veces más potencia para activar SIRT1 que él. En ratones han demostrado mejorar la sensibilidad a la insulina, alargar la vida, bajar la inflamación, mejorar la biogénesis de mitocondrias, reducir el crecimiento de tumores, etc… Los estudios en humanos son más escasos, pero SRT2104 ha demostrado mejorar el perfil lipídico y glucémico en fumadores mayores (Libri et al. 2012) y mejora sintomática de las lesiones de psoriasis. Aún así, queda un largo camino para su uso generalizado en humanos.

Precursores de NAD+

La NAD+ es un cofactor para numerosas enzimas, crítico para el metabolismo energético celular, la reparación del ADN, respuestas al estrés oxidativo y bioenergético, etc… Su depleción con la edad se ha asociado a varios mecanismos de envejecimiento. Las moléculas para reponer los niveles de NAD pueden ser precursores con la Nicotinamida (vitamina B3), ácido nicotínico, triptófano, Nicotinamida ribósido (NR) y Nicotinaminda mononucleótido (NMN) o inhibidores de enzimas que lo degradan como la quercetina o apigenina.

La suplementación con precursores de NAD+ extiende la vida y la vida libre de enfermedad de diferentes organismos como levaduras, moscas, gusanos y ratones. Trammell et al. en 2016 demostraron la biodisponibilidad de NR en humanos y su capacidad para aumentar los niveles de NAD+.

Inductores de la Autofagia

La autofagia es un proceso conservado a lo largo de la evolución, que protege a las células al eliminar proteínas dañadas. Con el envejecimiento, el control de las proteínas se ve perjudicado y el daño se acumula, así, la disfunción de la autofagia se ha relacionado con patologías degenerativas como el Alzheimer y el Parkinson (Li et al. 2017). Muchas de las estrategias que interfieren con el proceso de envejecimiento actúan a través de la actividad autofágica de los organismos, como la restricción calórica. Se han estudiado varios fármacos inductores de la autofagia como la ya mencionada Rapamicina y la Espermidina. La Espermidina ha demostrado aumentar la longevidad en múltiples organismos. Las concentraciones de este compuesto descienden en humanos significativamente con la edad, excepto en los centenarios (Pucciarelli et al. 2012).

Senolíticos

La senescencia celular -ya mencionada en otros artículos de este blog-, mediada por estrés inflamatorio y oxidativo, ha demostrado ser un  mediador clave del envejecimiento. Un estudio, ya en 2011, demostró que eliminar estas células senescentes retrasa la aparición de muchas patologías asociadas al envejecimiento (Baker et al. 2011). Los primeros senolíticos se identificaron en 2015, Dasatinib y quercetina, que, en combinación, eliminan las células senescentes y mejoran múltiples manifestaciones del envejecimiento en ratones. Estudios posteriores han demostrado que incluso en ratones jóvenes retrasan el deterioro de varios órganos extendiendo la vida un 25%.

El optimismo que inspira esta vía para retrasar el envejecimiento precisa de que los fármacos senolíticos del futuro demuestren no solo eficacia si no también seguridad.


BIBLIOGRAFÍA

(1) López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194‐1217.

(2) Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Tyndyk ML, Yurova MV, Kovalenko IG, Poroshina TE et al (2008) Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle 7:2769–2773

(3) Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM (2011) Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479:232–236

(4) Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Belue R, Rodondi N, Garcia M, Bauer DC, Satter eld S, Smith AL, Vaccarino V et al (2008) Incident heart failure prediction in the elderly: the health ABC heart failure score. Circ Heart Fail 1:125–133

(5) Dirks AJ, Leeuwenburgh C (2004) Aging and lifelong calorie restriction result in adaptations of skeletal muscle apoptosis repressor, apoptosis-inducing factor, X-linked inhibitor of apoptosis, caspase-3, and caspase-12. Free Radic Biol Med 36:27–39

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(7) Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK (2017) The therapeutic potential of resvera- trol: a review of clinical trials. NPJ Precis Oncol 1:35

(8) de Magalhaes JP, Budovsky A, Lehmann G, Costa J, Li Y, Fraifeld V, Church GM (2009) The human ageing genomic resources: online databases and tools for biogerontologists. Aging Cell 8:65–72

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(10) Fontana L, Klein S, Holloszy JO (2010) Effects of long-term calorie restriction and endurance exercise on glucose tolerance, insulin action, and adipokine production. Age 32:97–108

(11) Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P et al (2006) Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell 127:1109–1122

(12) Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ et al (2013) Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun 4:2192

(13) Olshansky SJ (2006) Commentary: prescient visions of public health from Cornaro to Breslow. Int J Epidemiol 35:22–23

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(15) Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F et al (2009) Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science 326:140–144

(16) Li Q, Liu Y, Sun M (2017) Autophagy and Alzheimer’s disease. Cell Mol Neurobiol 37:377–388

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(18) Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, De Fronzo GS, Carpi FM, Polzonetti V, Vincenzetti S, Mignini F, Napolioni V (2012) Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/ centenarians. Rejuvenation Res 15:590–595

(19) Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F et al (2009) Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science 326:140–144

(20) Trammell SA, Schmidt MS, Weidemann BJ, Redpath P, Jaksch F, Dellinger RW, Li Z, Abel ED, Migaud ME, Brenner C (2016) Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nat Commun 7:12948

(21) Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A (2014) Effects of resveratrol on memory perfor- mance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults. J Neurosci : Off J Soc Neurosci 34:7862–7870


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