¿Ldl o Ldl-oxidado para predecir el riesgo cardiovascular?

El colesterol es fundamental para el correcto funcionamiento cerebral, es la base para sintetizar las hormonas sexuales y la Vitamina D y también es un compuesto clave para la bilis que nos ayuda a digerir las grasas. La LDL (lipoproteína de baja densidad) se encarga de llevar el colesterol a las células, y la HDL (lipoproteína de alta densidad) se encarga de recoger el colesterol sobrante para devolverlo al hígado.

La única forma en la que llega una partícula de colesterol a infiltrarse bajo la pared arterial es si una lipoproteína LDL la pone ahí, y es por ello que el colesterol LDL es considerado “el malo”. Este acúmulo genera un proceso oxidativo, con la consiguiente inflamación, que ahora sabemos es el origen de la enfermedad. Nuestro sistema inmunológico reacciona, acuden macrófagos que al fagocitar el colesterol oxidado, aumentan de tamaño.

Dr. Alfonso Galán – Equipo Médico Neolife


La oxidación del LDL es el primer evento que ocurre en la formación de las células espumosas de la placa de ateroma y el LDL en las lesiones arteriales está altamente oxidado.

Décadas de investigación en factores de riesgo cardiovascular han aportado sustancial evidencia del rol causal de las lipoproteínas que contienen ApoLipoproteina-B en la patofisiología de la enfermedad cardiovascular como enfermedad coronaria, estenosis calcificada de la válvula aórtica (CAVS) e Ictus.

Esta evidencia actualmente soporta la idea de que bajar el número de estas partículas que contienen Apo-B lleva a efectos beneficiosos a nivel cardiovascular. La mayor parte de estas lipoproteínas son, por supuesto, LDL.

Con fines didácticos, vamos a repasar brevemente y de forma sencilla una serie de conceptos. El colesterol es un compuesto vital para el organismo. Nuestras células están cubiertas de una membrana formada principalmente por grasa y colesterol. El colesterol es fundamental para el correcto funcionamiento cerebral, es la base para sintetizar las hormonas sexuales y la Vitamina D y también es un compuesto clave para la bilis que nos ayuda a digerir las grasas. Este colesterol debe ser transportado por la sangre de sus lugares de síntesis y absorción allá donde se vaya a usar, y esto lo hace empaquetado en Lipoproteinas.

La LDL (lipoproteína de baja densidad) se encarga de llevar el colesterol a las células, y la HDL (lipoproteína de alta densidad) se encarga de recoger el colesterol sobrante para devolverlo al hígado.

La aterosclerosis empieza cuando el colesterol se infiltra bajo las paredes de una arteria, de su capa más interna, el endotelio, desencadenando una serie de procesos inflamatorios que pueden derivar en la acumulación de placa y potencialmente, con el tiempo, en la obstrucción de la arteria.

La única forma en la que llega una partícula de colesterol a infiltrarse bajo la pared arterial es si una lipoproteína LDL la pone ahí, y es por ello que el colesterol LDL es considerado “el malo”. Este acúmulo genera un proceso oxidativo, con la consiguiente inflamación, que ahora sabemos es el origen de la enfermedad. Nuestro sistema inmunológico reacciona, acuden macrófagos que al fagocitar (comer) el colesterol oxidado, aumentan de tamaño.

¿Cómo es la relación del colesterol LDL con la enfermedad cardiovascular entonces?

Aunque los niveles de colesterol LDL predicen eventos cardiovasculares, la “penetrancia” del colesterol elevado está lejos de ser perfecta. Esto es, ocurren eventos cardiovasculares en individuos con LDL normal sin tratamiento y hay otros con niveles muy altos que no sufren enfermedad cardiovascular.

Aunque lo primero es decir que esto es atribuible a la presencia de otros factores de riesgo (Fumar, HTA, DM2, malos hábitos nutricionales, sedentarismo, obesidad, Lp (a)..) hay otros factores implicados.

Así, hay una gran variabilidad interindividual entre las partículas LDL, y se ha demostrado, que las LDL más pequeñas y densas predicen riesgo cardiovascular en la población general.

Los factores de riesgo para que el LDL se oxide son:

  • Dietas ricas en grasas trans.
  • Fumar.
  • Diabetes mal controlada.
  • Síndrome metabólico.
  • Exposición a toxinas a través de la polución y conservantes.
  • Estrés.

Curiosamente los posibles factores que explican que haya diferencias entre riesgo cardiovascular con diferentes valores de LDL son los que provocan que tengamos más LDL Oxidado (OxLDL).

Sabemos que la oxidación del LDL es el primer evento que ocurre en la formación de las células espumosas de la placa de ateroma (estos macrófagos aumentados de tamaño) y que el LDL en las lesiones arteriales está altamente oxidado (1).

El proceso de oxidación de lípidos y proteínas es el resultado de un exceso de radicales libres y otras especies oxidantes del oxígeno y el nitrógeno. El estrés oxidativo está asociado con un aumento en la producción de especies oxidantes o un descenso de las defensas antioxidantes.

Actualmente hay pruebas claras de que la oxidación del LDL juega un papel significativo en la aterogénesis. Hay más de 11000 publicaciones en Pubmed sobre “Oxidized LDL”. Esto es porque hay una evidencia clara que confirma que la modificación oxidativa del LDL juega un papel fundamental en la ateroesclerosis y esto, evidentemente lo convierte en una diana para medidas terapéuticas.

¿Cómo contribuye el OxLDL a la formación de la placa ateroesclerótica?

El mecanismo patobiológico por el que causan ateroesclerosis y CAVS es el siguiente:

LDL

LDL, OxLDL y OxPLs (fosfolípidos oxidados) pasan al espacio subendotelial y están involucrados en el reclutamiento, activación y proliferación de monocitos y macrófagos. Estos macrófagos activados o células espumosas segregan factores de crecimiento que llevan a la migración y proliferación de células musculares lisas.

OxLDL y OXPL también estimulan la adhesión y agregación plaquetaria, lo que puede explicar hasta cierto punto los fenómenos trombóticos observados en ateroesclerosis avanzada.

LDL oxidada

OxLDL y LpA también están involucrados en las fases iniciales de CAVS. Esta patología también es iniciada por la infiltración de OxLDL en la válvula, lo cual finalmente induce la transición de células intersticiales valvulares a osteoblastos (2).

Entonces, ¿Debemos medir el OxLDL en vez de LDL?

Por un lado, no está claro que medir OxLDL en plasma refleje su capacidad aterogénica, cuando sabemos que una porción muy significativa de LDL se oxida en la capa subíntima de las arterias haciendo efecto en la pared vascular y no en plasma. Y por otro, necesitaríamos que se diesen al menos 3 condiciones:

  1. Que el OxLDL prediga riesgo cardiovascular independientemente de factores de riesgo establecidos. En este sentido la mayor parte de los estudios incluidos en un metaanálisis realizado por Gao et al. (3) han mostrado que, efectivamente, esta asociación entre OxLDL y eventos cardiovasculares era independiente de otros factores de riesgo.
  2. Que medir OxLDL nos permita reclasificar de categoría de riesgo a los individuos. A este respecto pocos estudios han investigado esto; el estudio REGICOR (4) si mostró que medir OxLDL puede mejorar este índice de recalificación en su muestra de 2793 hombres y mujeres.
  3. Que convertir el OxLDL en nuestra diana terapéutica cause beneficios a nivel cardiovascular. Aquí, necesitamos ensayos clínicos randomizados que nos muestren este efecto, además de tener la capacidad de afectar al número de estas partículas.

Los ensayos con antioxidantes (Vitaminas C, E y caroteno) no han proporcionado, hasta ahora, evidencia convincente de protección cardiovascular, si bien, estos estudios no estaban diseñados para analizar el rol de las lipoproteínas oxidadas.

Otro aspecto a tener en cuenta, es que como se ha comentado, la relevancia biológica de OxLDL, OxPL y Lp(a) se produce en las fases iniciales de la ateroesclerosis y CAVS más que en las finales en que ya otros mecanismos intervienen.

Por tanto, esta parece una vía muy prometedora en la lucha contra la ateroesclerosis y gran cantidad de los esfuerzos de la comunidad científica están dirigidos a dar respuesta a las incógnitas aún presentes y a crear fármacos que se dirijan específicamente a estas nocivas partículas.


BIBLIOGRAFÍA

(1) E. Leiva, S. Wehinger, L. Guzmán and R. Orrego (September 17th 2015). Role of Oxidized LDL in Atherosclerosis, Hypercholesterolemia, Sekar Ashok Kumar, IntechOpen, DOI: 10.5772/59375. Available from: https://www.intechopen.com/books/hypercholesterolemia/role-of-oxidized-ldl-in-atherosclerosis

(2) Do Oxidized Lipoproteins Cause Atherosclerotic Cardiovascular Diseases? Arsenault, Benoit J. et al. Canadian Journal of Cardiology, Volume 33, Issue 12, 1513 – 1516

(3) Gao S, Zhao D, Wang M, et al. Association between circulating oxidized LDL and atherosclerotic cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies. Can J Cardiol 2017;33:1624-32.

(4) Gómez M, Vila J, Elosua R, et al. Relationship of lipid oxidation with subclinical atherosclerosis and 10-year coronary events in general population. Atherosclerosis 2014;232:134-40.


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