Terapia de Reemplazo Hormonal y cáncer de mama, derribando mitos con evidencia científica. Parte I


La progesterona, en comparación con la medroxiprogesterona (MPA), se asocia con una mayor eficacia, satisfacción del paciente y calidad de vida. Los efectos procarcinógenos de las progestinas sintéticas contrastan con las propiedades anticancerígenas de la progesterona.

Un error terriblemente común en la población en general y, desgraciadamente, también en comunidad científica es el de englobar bajo el mismo paraguas hormonas bioidénticas y hormonas sintéticas. No es lo mismo el estradiol que las mujeres producen naturalmente, que un derivado sintético del estradiol o algún compuesto natural como los estrógenos de yegua. Ni es lo mismo la progesterona que las mujeres producen con normalidad hasta la menopausia que las progestinas, esto es, derivados sintéticos de la progesterona.

Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife


Si una cosa debemos hacer los médicos es aprender, desaprender y reaprender. Estamos obligados a estar pendientes de las nuevas evidencias que la literatura científica demuestra, incluso si esto va en contra de lo que nos han enseñado.

En esta entrada del blog, vamos a abordar un tema siempre escabroso, que hemos tratado en otras ocasiones, pero que consideramos necesario revisitar, como es la relación de la TRH (Terapia de Reemplazo Hormonal) en menopausia y el cáncer de mama.

Hemos comentado en muchas otras entradas del blog la “fuente” de esta corriente de “hormonofobia” y de temor a los efectos de las hormonas en la menopausia. El estudio Women’s Health Initiative (WHI) publicado en 2002 se suspendió de forma precipitada al observar un aumento de la incidencia de cáncer de mama en la población estudiada y que estaba en tratamiento con estrógenos conjugados equinos (CEE) y medroxiprogesterona. Esto recibió gran cobertura mediática y amplificación llevando a la idea de que aportar estrógenos y progestágenos a las mujeres menopáusicas les causaba cáncer de mama y les llevaba al abandono de miles y miles de tratamientos. Esto se ha quedado en el subconsciente de todos los médicos que ejercíamos o estudiábamos por aquella época. Pero si una cosa debemos hacer los médicos es aprender, desaprender y reaprender. Estamos obligados a estar pendientes de las nuevas evidencias que la literatura científica demuestra, incluso si esto va en contra de lo que nos han enseñado. ¿Se imaginan que ejerciésemos durante 40 años con lo mismo que nos enseñaron en la carrera y la residencia?.

progesterona

Estradiol vs estrógenos y progesterona vs progestágenos y progestinas.

Un error terriblemente común en la población en general y, desgraciadamente, también en comunidad científica es el de englobar bajo el mismo paraguas hormonas bioidénticas y hormonas sintéticas. No es lo mismo el estradiol que las mujeres producen naturalmente, que un derivado sintético del estradiol o algún compuesto natural como los estrógenos de yegua. Ni es lo mismo la progesterona que las mujeres producen con normalidad hasta la menopausia, que las progestinas, esto es, derivados sintéticos de la progesterona.

Las hormonas bioidénticas son molecular y estructuralmente iguales que las que el ovario de la mujer produce hasta la menopausia y por tanto, actúan sobre los mismos receptores y hacen los mismos efectos. Mientras que los derivados sintéticos o las hormonas obtenidas de otros organismos vivos como animales o plantas no lo son, tienen efectos similares al estradiol y progesterona al ser suficientemente similares a ellos como para unirse algo a sus receptores, pero no lo suficiente como para producir todos los efectos que ellas producen; al contrario, interaccionan con otros receptores y dan metabolitos que causan efectos indeseados.

Los propios estudios cuando analizan los resultados, muchas veces no distinguen entre una cosa y otra cuando son intervenciones totalmente distintas como vamos a ver.

¿Qué dicen los estudios?

Empezando por el WHI ya comentado, efectivamente las mujeres que tomaban CEE (estrógenos conjugados equinos) y medroxiprogesterona mostraron un aumento de riesgo de cáncer de mama, sin embargo en el brazo del estudio que sólo daba CEE se observó un descenso de riesgo de cáncer de mama, dejando claro que es la medroxiprogesterona la causante de este exceso de riesgo. Muchos otros estudios posteriores han confirmado este punto.

Por cierto, la alarma social causada por este estudio que llevó a la retirada de miles de tratamientos se estimó años después que causó la muerte prematura de entre 18.000 y 90.000 mujeres en otro famoso estudio publicado en el American Journal of Public Health.

Entonces, ¿que efectos tienen sobe el tejido mamario los estrógenos sintéticos, el estradiol, las progestinas y la progesterona?.

Chang et al. examinaron los efectos de aplicar un gel de estradiol y progesterona a mujeres antes de una cirugía de mama. El estradiol aumentó la proliferación celular en un 23%, pero la progesterona bajó las tasas de proliferación en un 400%, concluyendo que cuando damos progesterona con estradiol, aquella inhibe la proliferación inducida por el estradiol. Todos los estudios posteriores como el de Foidart et al. han confirmado este punto.

La progesterona, en comparación con la medroxiprogesterona (MPA), se asocia con una mayor eficacia, satisfacción del paciente y calidad de vida. Más importante aún, las diferencias moleculares entre las progestinas sintéticas y la progesterona dan como resultado distintos efectos sobre el tejido mamario. Los efectos procarcinógenos de las progestinas sintéticas contrastan con las propiedades anticancerígenas de la progesterona, lo que resulta efectos clínicos muy diferentes sobre el riesgo de cáncer de mama. La progesterona tiene un efecto antiproliferativo y antiestrogénico tanto en el endometrio como en el tejido mamario, mientras que las progestinas sintéticas tienen efectos antiproliferativos y antiestrogénicos en el tejido endometrial, pero tienen un efecto proliferativo en el tejido mamario. Las progestinas sintéticas muestran una mayor proliferación de tejido mamario inducida por estrógenos y un riesgo de cáncer de mama, mientras que la progesterona inhibe la proliferación de tejido mamario y reduce el riesgo de cáncer de mama.

Mueck et al. investigaron el comportamiento de diferentes estrógenos combinados con progesterona o progestinas en células cancerígenas de mama. Encontraron que la progesterona inhibía la proliferación de estas células en presencia de niveles altos de estrógenos, mientras que las progestinas sintéticas tenían el potencial de estimular su proliferación al combinarse con los estrógenos sintéticos Equilina y 17-alfa-dihidroequilina, presentes en los estrógenos conjugados equinos (CEE) usados en WHI. Demostrando así el mecanismo detrás del aumento de riesgo de cáncer de mama observado al combinar CEE con progestinas.

El Nurses’ Health study siguió a 58.000 mujeres postmenopáusicas durante 16 años, observando un aumento de riesgo de cáncer de mama para aquellas mujeres que habían usado estrógenos no opuestos (sin añadir progesterona) de un 23%. Al añadir una progestina sintética el aumento de riesgo se fue al 67%.

Lee et al. llevaron a cabo un metaanálisis de 61 estudios observando un aumento de riesgo de mama con el uso de hormonas sintéticas y que a mayor dosis de progestinas mayor riesgo de cáncer de mama.

Estudios observacionales a gran escala y ensayos clínicos en primates nos dan la diferencia existente entre progesterona bioidéntica y progestinas sintéticas en cuanto al riesgo de cáncer de mama. Las progestinas han demostrado consistentemente aumentar el riesgo y la progesterona ha demostrado consistentemente reducirlo.

Fournier et al. informaron de una asociación entre varias formas de TRH y la incidencia de cáncer de mama en más de 80.000 mujeres posmenopáusicas que fueron seguidas por más de 8 años. En comparación con mujeres que nunca habían usado ninguna TRH, las mujeres que usaron estrógeno solo (varias preparaciones) tuvieron un aumento no significativo de 1,29 veces el riesgo de cáncer de mama. Si se usó una progestina sintética en combinación con estrógenos, el riesgo de cáncer de seno aumentó significativamente a 1,69 veces el de los sujetos de control. Sin embargo, para las mujeres que usaron progesterona en combinación con estrógenos, el mayor riesgo de cáncer de seno se eliminó.

En un análisis de más de 50.000 mujeres posmenopáusicas en la cohorte E3N-EPIC, Fournier et al. encontraron que el riesgo de cáncer de mama aumentaba significativamente si se usaban progestinas sintéticas (RR = 1.4), pero se reducía si se usaba progesterona (RR = 0,9). Hubo una diferencia significativa en el riesgo de cáncer de seno entre el uso de estrógenos combinados con progestinas sintéticas versus estrógenos combinados con progesterona.

Wood y col. estudiaron en primates posmenopáusicos el uso de placebo, estradiol, estradiol y MPA, y estradiol y progesterona bioidéntica. Miraron la expresión de Ki67, que es un biomarcador para la proliferación epitelial lobular y ductal en la mama posmenopáusica y es un indicador pronóstico importante en el cáncer de mama humano. En comparación con el placebo, se encontró un aumento significativo de la proliferación con la combinación de estrógenos y MPA tanto en tejido lobular como ductal pero no se observó con la combinación de estrógenos y progesterona.

Con estos datos todo empieza a estar bien claro, ¿no?. Mencionamos otros dos estudios antes de acabar esta primera parte para que quede bien claro el papel de la progesterona.

Un estudio epidemiológico prospectivo mostró un papel protector para la progesterona contra el cáncer de seno. En este estudio, 1.083 mujeres que habían sido tratadas por infertilidad fueron seguidas durante 13 a 33 años. El riesgo premenopáusico de cáncer de seno fue 5,4 veces mayor en las mujeres que tenían niveles bajos de progesterona en comparación con aquellas con niveles normales. El resultado fue significativo, a pesar del hecho de que el grupo con niveles altos de progesterona tenía significativamente más factores de riesgo de cáncer de seno que el grupo con bajo contenido de progesterona, destacando la importancia de este parámetro. Además, hubo 10 veces más muertes por cáncer en el grupo de baja progesterona en comparación con aquellos con niveles normales de progesterona.

En otro estudio prospectivo, se midieron los niveles de progesterona en la fase lútea en 5.963 mujeres y se compararon con el riesgo posterior de cáncer de seno. La progesterona se asoció inversamente con el riesgo de cáncer de mama para el tercil más alto versus el más bajo.


BIBLIOGRAFÍA

(1) Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333.

(2) Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(14):1701–1712.

(3) Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy post- menopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003;289(24):3243–3253.

(4) Porch JV, Lee IM, Cook NR, Rexrode KM, Burin JE. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women’s Health Study (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(9):847–854.

(5) Chang KJ, Lee TY, Linares-Cruz G, Fournier S, de Ligniéres B. Influences of percutaneous administration of estradiol and proges- terone on human breast epithelial cell cycle in vivo. Fertil Steril. 1995;63(4):785–791.

(6) Mueck AO, Seeger H, Wallwiener D. Comparison of proliferative effects of estradiol and conjugated equine estrogens on human breast cancer cells and impact of continuous combined progestogen addition. Climacteric. 2003;6(3):221–227.

(7) Colditz GA, Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the Nurses’ Health Study. Am J Epidemiol. 2000;152(10):950–964.

(8) Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst. 2000;92(4):328–332.

(9) Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(1):103–111.

(10) Wood CE, Register TC, Lees CJ, Chen H, Kimrey S, Cline JM. Effects of estradiol with micronized progesterone or medroxyprogesterone acetate on risk markers for breast cancer in postmenopausal monkeys. Breast Cancer Res Treat. 2007;101(2):125–134.

(11) Cowan LD, Gordis L, Tonascia JA, Jones GS. Breast cancer incidence in women with a history of progesterone deficiency. Am J Epidemiol. 1981;114(2):209–217.

(12) Micheli A, Muti P, Secreto G, et al. Endogenous sex hormones and subsequent breast cancer in premenopausal women. Int J Cancer. 2004;112(2):312–318.

(13) Foidart JM, Colin C, Denoo X, et al. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. Fertil Steril. 1998;69(5):963–969.


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